HER2扩增的泛瘤种图谱：89374例实体瘤真实世界患病率及靶向治疗启示

一项纳入89374例实体瘤的真实世界研究显示，HER2扩增总体检出率为5.7%，除食管/胃癌与乳腺癌外，尿路、胆道与妇科肿瘤亦占相当比例，提示HER2检测范围宜向更多实体瘤延伸。

人表皮生长因子受体2（HER2，亦称ERBB2）为原癌基因，其编码的跨膜酪氨酸激酶受体参与细胞生长与存活调控^[1]。乳腺癌中HER2扩增约占20%，胃及胃食管结合部癌中约为11%-16%，抗HER2治疗在这两类肿瘤中的临床证据，主要来自HER2阳性人群^[2]；在乳腺癌等适用场景中，HER2阳性通常依据蛋白过表达（免疫组化[IHC] 3+），或IHC 2+且经原位杂交（ISH）证实基因扩增进行判定^[3]。既往HER2检测和靶向治疗的成熟证据主要集中于乳腺癌和胃癌，其他实体瘤中HER2扩增的临床意义缺乏系统评估。

以二代测序（NGS）为基础的肿瘤综合基因组检测（CGP）使跨瘤种基因变异得以同步评估，结直肠癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等瘤种亦见HER2扩增报道，但不同研究的瘤种覆盖范围、样本规模及检测方法存在差异^[4]；Project GENIE等数据库虽提示HER2扩增非乳腺癌和胃癌独有，数据却主要来自西方人群^[5]。一项发表于Current Oncology的回顾性观察性研究，借助日本癌症基因组学与先进治疗中心（C-CAT）数据库的89374例实体瘤患者，描述了HER2扩增的跨瘤种分布、检出方式差异与共突变特征^[6]。

研究方法

本研究为回顾性观察性研究（UMIN登记号：UMIN000057382），数据来源于日本C-CAT数据库。研究提取2019年6月1日至2024年12月31日的检测记录，以数据库中“专家委员会（EP）讨论”日期作为观察起点，此前信息计为背景资料。

入组条件为年龄≥18岁、罹患实体瘤且期间登记于数据库，排除已有登记记录及HER2扩增无法判定者。HER2扩增以数据库中是否存在相应记录界定，未采用拷贝数；肿瘤类型按OncoTree分层分类系统归类。主要终点为基于CGP结果的HER2扩增患病率，次要终点为不同检测方式下的检出率、两组基线特征及共现基因变异，探索性终点为CGP结果对EP后治疗方向的影响。检测平台共5种，组织检测为Oncoguide NCC OncoPanel（NOP）、FoundationOne CDx（F1CDx）与GenMineTop（GMTOP），液体活检为F1LCDx与Guardant360 CDx（G360CDx）。

研究结果

患者分布与基线特征

截至2025年5月15日，96971例患者的记录进入评估，最终89374例纳入分析。全组平均年龄62.5岁，女性占50.1%；89.5%在观察起点前已存在转移，HER2扩增组高于无扩增组（93.6% vs 89.2%）。既往接受过HER2靶向治疗者占2.5%，扩增组为17.2%。

HER2扩增的患病率

在符合条件的实体瘤患者中，HER2扩增检出率为5.7%（5119/89374）。HER2扩增率最高的是食管/胃癌，为12.9%，其后为膀胱/尿路肿瘤（10.6%）、Vater壶腹（10.2%)、乳腺癌（9.5%）、胆道肿瘤（8.4%）与子宫肿瘤（8.4%）（图1）。

图1　各实体瘤类型中HER2扩增的检出率（n=89,374）。横轴为OncoTree Level 1瘤种分类，ALL代表总体人群，纵轴为检出率（%）。

基于OncoTree分层分类的患病率

按OncoTree层级继续展开，各瘤种亚层级的患病率为：食管/胃肿瘤（Level 1）HER2扩增患病率为12.9%，Level 2中食管腺癌为16.1%、食管鳞状细胞癌为6.6%，Level 3中胃食管结合部腺癌21.5%、胃腺癌17.0%。肠肿瘤（Level 1）HER2扩增患病率为5.4%，Level 2中结直肠腺癌5.7%，小肠癌为5.3%；胆道肿瘤（Level 1）HER2扩增患病率为8.4%，Level 3中胆囊癌15.6%、胆管癌为5.9%；Level 4中肝外胆管癌9.3%、肝内胆管癌4.8%。膀胱/尿路肿瘤（Level 1）HER2扩增患病率为10.6%；Level 2中膀胱尿路上皮癌16.0%、上尿路尿路上皮癌7.9%。宫颈肿瘤（Level 1）HER2扩增患病率为6.5%；Level 2中宫颈腺癌为10.2%，宫颈鳞状细胞癌为4.7%。

不同检测方式与平台的检出率

组织CGP的HER2扩增检出率为6.5%（4839/73960），高于血浆CGP的1.8%（280/15414）。按检测平台分层，F1CDx占组织CGP的84.2%，F1LCDx占血浆CGP的89.0%。在组织CGP中，HER2扩增率最高的是食管/胃（13.9%）、膀胱/尿路（11.4%）、乳腺（11.2%）等。

图2 通过CGP检测的HER2扩增患病率。（A）按样本类型划分的HER2扩增检出百分比。（B）选定肿瘤类型中按检测平台划分的HER2扩增百分比

按HER2扩增状态划分的患者特征

两组平均年龄与吸烟者比例相近。CGP前已有HER2阳性记录的患者HER2扩增检出比例更高，而CGP前检测HER2阴性的患者倾向于无可检出HER2扩增（HER2未扩增组）。然而，在HER2检测阳性者中，CGP检测HER2扩增的比例相对较低：IHC 3+者中乳腺癌为61.5%、食管/胃癌为70.8%，荧光原位杂交（FISH）/ISH阳性者中分别为38.4%与40.0%。此外，肠癌KRAS与BRAF V600E突变（p<0.0001、p=0.0008）、卵巢癌的同源重组修复缺陷（HRD，p=0.0012）及肺癌的程序性死亡配体1表达（p=0.0074）亦与HER2状态相关。

多基因突变频率

HER2扩增组共现突变的数量与种类均多于无扩增组。KRAS突变在无扩增组更常见（28% vs 13%），TP53突变在两组中均为跨瘤种高频事件（77% vs 58%）。HER2扩增组中83%存在共扩增，最常见的为CDK12（33%）与MYC（16%）。基因融合事件在HER2扩增组中较少（2.7%），主要驱动基因为ERBB2（n=15）、FGFR3（n=12）、FGFR2（n=6）、BRAF（n=6）、RET（n=6）与ALK（n=5）。

专家委员会评估后的治疗情况

HER2扩增组中62.2%（3183/5119）的患者经EP推荐了基因组匹配的新药治疗，其中23.5%（748/3183）实际接受推荐药物，这部分患者中39.3%使用了抗HER2药物。无扩增组的EP推荐率为38.9%；在获推荐治疗者中，17.8%（5,840/32,798）实际接受推荐药物，使用抗HER2药物者仅1.1%。

结论

这项覆盖89374例实体瘤患者的研究提示，HER2扩增并非乳腺癌与胃癌所独有的分子事件：食管/胃癌、尿路、胆道、妇科肿瘤以及涎腺导管癌、乳腺外Paget病等少见组织学亚型中，其比例均处于可检出且部分可观的区间。与此同时，检出率在组织与液体检测之间、在各CGP平台之间呈现数倍落差，也提示本研究的HER2扩增检出率受检测方式、判定阈值及人群构成等因素影响。以CGP结果筛选潜在获益人群时，瘤种范围与平台阈值需同时纳入考量，临床转化亦宜经EP讨论后判断；对拷贝数处于临界区间或经高敏感性平台判为HER2阳性者补充蛋白层面验证，有助于在扩大识别范围与避免过度认定之间取得平衡。

参考文献：

[1]Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;2014:852748.

[2]Oh DY, et al. HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(1):33-48.

[3] Wolff AC, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023;41(22):3867-3872.

[4] Yan M, et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients. Cancer Metastasis Rev. 2015;34(1):157-164.

[5] AACR Project GENIE Consortium. AACR Project GENIE: Powering Precision Medicine through an International Consortium. Cancer Discov. 2017;7(8):818-831.

[6] Hatanaka Y, et al. Tumor-agnostic landscape with HER2 amplification in Japan: real-world prevalence and implications for targeting HER2. Curr Oncol. 2026;33:195.

审批编号：CN-198332有效期至：2027-11-01

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