HBV相关肝癌免疫治疗再认识：病毒持续感染如何重塑肿瘤免疫编辑

从病毒持续、免疫失衡到联合治疗，重构HBV-HCC精准诊疗逻辑

免疫检查点抑制剂（ICI）及其联合治疗不断改变晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局。然而，对于乙型肝炎病毒相关肝细胞癌（HBV-HCC）而言，免疫治疗面对的不只是肿瘤本身。长期HBV感染、持续病毒抗原刺激、肝脏免疫耐受以及肿瘤发生后的免疫逃逸相互交织，共同塑造了具有特殊生物学特征的肿瘤免疫微环境。

Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease期刊发表了一篇聚焦HBV-HCC免疫编辑与免疫治疗优化的综述。文章以“清除—平衡—逃逸”为主线，提出HBV-HCC可以被理解为一个受到抗病毒免疫和抗肿瘤免疫双重选择压力影响的动态免疫编辑过程^[1]。

清除阶段：抗病毒免疫尚未结束，免疫功能障碍已经开始

在经典肿瘤免疫编辑理论中，免疫系统首先识别并清除异常细胞。但HBV-HCC的特殊之处在于，在恶性肿瘤真正形成之前，免疫系统已经经历了长期的病毒抗原刺激。

HBV本身并不直接造成明显的肝细胞裂解，病毒清除很大程度上依赖宿主免疫反应。当免疫介导的病毒清除不完全时，持续的病毒抗原暴露可逐渐造成抗病毒免疫功能障碍。HBV特异性CD8⁺ T细胞长期受到抗原刺激后可出现功能耗竭，并伴随PD-1等抑制性受体表达增加；CD4⁺ T细胞辅助功能受损又可能进一步影响CD8⁺ T细胞维持及树突状细胞功能。这一过程中，免疫功能变化并非简单的“增强”或“减弱”。例如，肝脏CXCR6⁺ CD8⁺ T细胞可受到cAMP-PKA-CREM信号轴调控而出现活化和效应功能受限；不同PD-1⁺ T细胞亚群之间也存在明显功能异质性。

因此，HBV-HCC形成之前的免疫环境可能已经发生深刻改变。肿瘤免疫逃逸并非从癌细胞出现后才开始，而可能建立在长期抗病毒免疫失衡的基础之上。

图1. 肝癌中的免疫编辑阶段。

平衡阶段：HBV整合将病毒持续感染与肿瘤克隆演化连接起来

当异常细胞未被完全清除，又尚未形成彻底的免疫逃逸时，肿瘤进入与免疫系统长期博弈的平衡阶段。在HBV-HCC中，HBV DNA整合为这一过程增加了病毒相关的特殊驱动力。

HBV DNA整合可造成基因组不稳定、染色体重排及拷贝数改变，并形成明显的肿瘤克隆异质性。在持续免疫选择压力下，具有更强生存能力或较低免疫原性的克隆可能逐渐获得优势，从而推动肿瘤适应性演化。与此同时，HBV相关分子机制也可能直接参与免疫逃逸和肿瘤生存，例如HBV DNA聚合酶与PD-L1调控，以及HBx相关的HSPA8-SLC7A11-GPX4抗铁死亡机制等。

值得关注的是，HBV整合不仅参与肿瘤发生，也可能留下可被动态监测的分子“痕迹”。由HBV整合产生的病毒-宿主嵌合DNA（vh-DNA）可在循环游离DNA中检测，为残留病灶及复发监测提供潜在的液体活检工具。然而，其检测阈值、标准化方法及临床应用价值仍需要进一步前瞻性验证。

图 2. 肝癌中免疫编辑的分子标志物。

逃逸阶段：真正需要突破的，是多层次免疫抑制网络

进入免疫逃逸阶段后，HBV-HCC逐渐形成由T细胞耗竭、免疫抑制细胞富集、抗原呈递异常和基质屏障等共同组成的免疫抑制生态。

慢性HBV感染可促进CD8⁺ T细胞耗竭，并伴随PD-1等免疫检查点表达增加；TIM-3、LAG-3、TIGIT、CTLA-4等共同构成更复杂的抑制性检查点网络。与此同时，Treg、MDSC和肿瘤相关巨噬细胞等进一步抑制效应免疫。

髓系细胞和基质同样参与其中。CCL18、CREM和SPP1相关巨噬细胞亚群可表现出免疫抑制特征，其中SPP1⁺巨噬细胞与癌相关成纤维细胞相互作用，可形成限制免疫细胞浸润的肿瘤免疫屏障。HBsAg及肿瘤来源GDF15还可能影响树突状细胞抗原呈递，使免疫启动进一步受损。

因此，HBV-HCC的免疫逃逸更适合被理解为一个病毒持续存在、肿瘤适应性演化与免疫网络功能障碍共同驱动的多层次过程，而不是单一PD-1/PD-L1通路异常。PDF中的免疫编辑示意图也将这一过程概括为从早期免疫功能障碍，到HBV整合与克隆选择，再到耗竭T细胞、TAM、CAF及缺氧等共同构成的免疫逃逸状态。

从单药ICI走向联合治疗：关键是针对免疫编辑的不同环节

ICI能够解除部分免疫抑制，但对于已经形成深度T细胞耗竭、髓系抑制、抗原呈递障碍和肿瘤异质性的HBV-HCC，仅依靠单一检查点阻断可能难以充分逆转整个免疫生态。现有证据也提示，HBV阳性本身不能被简单视为统一的ICI疗效预测指标，病毒载量、抗病毒治疗、肝功能及免疫背景等因素均可能影响治疗结局。

这也为联合治疗提供了机制依据。ICI联合抗血管生成治疗可同时作用于免疫抑制与异常血管环境；TKI除抑制肿瘤增殖和血管生成外，还可能影响MDSC、Treg及效应T细胞浸润；TACE、SBRT和消融等局部治疗则可通过肿瘤细胞死亡和抗原释放影响免疫启动。双免疫检查点阻断也是其中的重要方向。

双免疫检查点阻断是晚期HCC免疫治疗的重要探索方向之一。Ⅲ期HIMALAYA研究评估了单次曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗（STRIDE方案）在不可切除HCC中的疗效，与索拉非尼相比显示出总体生存获益。亚洲亚组分析显示，在HBV相关HCC占比较高的亚洲患者中，STRIDE方案的疗效趋势与全球研究结果总体一致；其中STRIDE组62.8%的患者为HBV相关HCC，STRIDE相较索拉非尼的OS HR为0.68（95% CI 0.52-0.89）^[2]。与此同时，以抗血管生成药物为基础的靶免联合策略已在Ⅲ期研究中积累了更为充分的生存证据。例如IMbrave150研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的mOS和中位PFS较索拉非尼组均有明显延长：mOS达19.2个月；mPFS达6.9个月；CARES-310研究显示，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗组与索拉非尼单药组相比亦明显延长。

因此，联合治疗的意义不仅在于增加治疗手段，而是基于HBV介导的免疫编辑特点，针对T细胞耗竭、髓系细胞抑制、异常血管生成以及抗原呈递障碍等不同环节进行综合干预。

HBV控制应成为免疫治疗全程管理的重要组成部分

与非病毒性HCC相比，HBV-HCC还有一个无法回避的问题——肿瘤治疗过程中病毒仍然存在。

高基线HBV病毒载量与ICI治疗较差结局存在关联，而抗病毒治疗可能改善患者预后。因此，对于高病毒载量患者，核苷（酸）类似物治疗、HBV DNA动态监测以及肝功能评估应成为ICI治疗管理的重要组成部分。对于活动性HBV感染患者，在有效抗病毒治疗和密切监测基础上实施ICI治疗具有一定可行性，但仍需要注意HBV再激活以及免疫相关性肝炎等不同原因所致肝损伤的鉴别。

这一点意味着，HBV-HCC的精准免疫治疗不能只回答“选择哪一种抗肿瘤药物”，还需要同时回答“患者当前的病毒状态如何，以及如何在抗肿瘤治疗过程中管理HBV”。

从单一指标走向“病毒—肿瘤—免疫”多维画像

HBV-HCC高度异质，也使单一生物标志物难以完整预测ICI获益。未来更值得关注的可能是多模态标志物组合：HBV DNA、HBcrAg、循环HBV RNA以及HBV整合来源cfDNA/vh-DNA可反映病毒活动和克隆演化；AFP、DCP和AFP-L3可补充肿瘤负荷信息；DNA甲基化特征以及T细胞耗竭、髓系细胞极化、可溶性免疫检查点等则可进一步描绘肿瘤免疫状态。

这种“病毒—肿瘤—免疫”多维画像，可能比单纯依据某一个免疫标志物更符合HBV-HCC的生物学特点，并为患者分层、复发监测和机制导向的联合治疗提供新的研究方向。

总结与展望

HBV-HCC并不是单纯发生于HBV感染背景下的HCC，而是长期病毒持续感染、宿主免疫反应和肿瘤克隆演化共同塑造的结果。从清除阶段的抗病毒免疫功能障碍，到平衡阶段HBV整合驱动的基因组不稳定和克隆选择，再到逃逸阶段形成的T细胞耗竭与免疫抑制微环境，“免疫编辑”提供了一条连接HBV感染与HCC免疫治疗异质性的动态主线。

因此，HBV-HCC免疫治疗的进一步优化可能需要超越单纯的检查点阻断，将肿瘤免疫状态评估、HBV病毒活动监测、规范抗病毒管理以及机制导向的联合治疗纳入同一治疗框架。未来结合HBV整合来源液体活检、病毒学指标、肿瘤负荷以及免疫状态建立多维生物标志物体系，并针对不同免疫编辑特征开展前瞻性分层研究，有望进一步推动HBV-HCC从“统一的免疫治疗”走向真正基于病毒、肿瘤和免疫特征的个体化治疗。

参考文献：

[1] Zhu J, Zhang H, et. al. Immunoediting characteristics and immunotherapy strategy optimization in HBV-related hepatocellular carcinoma. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2026 Oct;1872(7):168333.

[2] Lau G, Abou-Alfa GK, et. al. Outcomes in the Asian subgroup of the phase III randomised HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2025 Feb;82(2):258-267. doi: 10.1016/j.jhep.2024.07.017.

审批编号：CN-196603 有效期至：2027-11-04

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