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系统量化胃癌及胃食管腺癌原发灶与转移灶间CLDN18.2表达的不一致率及转化方向，为优化活检策略提供循证依据。



近年来，随着分子生物学研究的深入，Claudin 18亚型2（CLDN18.2）作为一种紧密连接蛋白，被发现其在恶性肿瘤中因细胞极性丧失而暴露于肿瘤表面，成为抗体类药物治疗的潜在靶点。靶向CLDN18.2的单克隆抗体可通过抗体依赖和补体依赖的细胞毒性作用发挥抗肿瘤活性。在关键的III期随机对照试验中，该靶向药物联合化疗显著改善了HER2阴性、CLDN18.2阳性胃腺癌与胃食管腺癌（GEA）患者的无进展生存期和总生存期，确立了CLDN18.2作为（GEA）重要治疗靶点的临床地位。

在这些关键性临床试验中，患者入组主要依赖于对原发肿瘤（PT）组织进行的免疫组化（IHC）检测，通常以VENTANA CLDN18（43-14A）检测试剂盒评估，并将肿瘤细胞膜染色≥2+且阳性细胞比例≥75%定义为阳性。然而，随着肿瘤异质性研究的不断深入，越来越多的证据表明，生物标志物在肿瘤原发灶和转移灶（MLs）之间可能存在表达差异，这种空间异质性在HER2和PD-L1等其他生物标志物中已被广泛认识。此外，治疗压力或时间推移也可能导致生物标志物表达发生动态改变。由于目前临床试验患者筛选极大程度上依赖于单一部位（主要为原发灶）的活检，这种空间异质性对精准患者选择及靶向治疗疗效的影响尚不明确。因此，量化CLDN18.2在原发灶与转移灶之间的一致程度、明确表达转化的方向及可能的影响因素，对于优化临床活检策略和理解靶向治疗的异质性反应具有重要价值。一项发表于 ESMO Gastrointestinal Oncology 的研究采用系统综述与Meta分析方法[1]，全面评估了胃癌及胃食管腺癌（GEA）中配对原发肿瘤（PT）与转移性病灶（MLs）样本间CLDN18.2表达的一致性。

研究结果

该研究遵循PRISMA指南，在PROSPERO注册后，系统检索了PubMed、Web of Science和Scopus数据库，最终纳入11项符合标准的研究。这些研究发表于2019年至2024年间，共包含896对配对的PT和ML样本。研究采用随机效应模型计算合并比例，并采用Cohen's κ系数评估超出随机一致性的一致性程度，同时使用McNemar检验评估配对样本不一致的对称性。

在总体不一致率与一致性程度方面，纳入的896对样本中，原发灶和转移灶均呈CLDN18.2阳性（双阳性）的病例占比27.2%，均呈阴性的占比52.6%，而表达不一致的病例占比20.2%。通过随机效应模型合并后，总体不一致比例为21%（95% CI 18%-24%），异质性分析显示存在中等程度的异质性（I² = 35%）。在一致性评估方面，阳性一致率为0.69（95% CI 0.64-0.74），阴性一致率为0.87（95% CI 0.84-0.90），总体一致率为0.80（95% CI 0.77-0.82）。校正机会一致性后的Cohen's κ值为0.57（95% CI 0.52-0.62），提示原发灶与转移灶在CLDN18.2表达上呈现中度一致性。这一数据表明，尽管多数病例在两个病灶部位表达状态一致，但仍有约五分之一的患者存在表达差异，提示单一部位活检可能无法完全反映全身病灶的生物标志物状态。

图1 CLDN18原发肿瘤与转移病灶之间的不一致性

在表达转化的显著不对称性方面，该研究进一步分析了表达转化的方向性。McNemar检验显示，配对样本不一致存在显著的统计学不对称性（χ²=7.98，P=0.0047）。具体而言，在基线原发灶为CLDN18.2阳性的患者中，其转移灶转为阴性的比例（PT+→ML-）合并为35.0%（95% CI 24.0%-48.0%）；相反，在原发灶为阴性的患者中，转移灶转为阳性的比例（PT-→ML+）合并为14.2%（95% CI 9.8%-20.3%）。这一结果清晰地表明，CLDN18.2表达在空间异质性上主要呈现为转移灶中表达丢失更为常见，而转移灶中新发表达相对少见但仍存在于具有临床相关性的少数人群中。这种不对称性提示，若仅依赖原发灶阳性结果进行患者筛选，可能会有相当一部分携带CLDN18.2阴性转移灶的患者被纳入治疗，这可能是导致临床治疗中部分病灶反应不一致的潜在原因之一。

在亚组分析及影响因素探讨方面，为探索异质性的潜在来源，研究进行了预设的亚组分析。在总体不一致率方面，远处转移灶的数值上高于区域淋巴结（Q=2.40，P=0.12），但未达到统计学显著性差异；在不同地区进行的亚组分析中，不一致率相似（Q=0.40，P=0.53）；在IHC阳性阈值方面，采用较高阈值（≥75%）的研究显示出比采用≥40%阈值的研究数值上更高的不一致率（Q=3.62，P=0.057），差异接近但未达到统计学意义。在PT+→ML-的转化中，不同转移部位、地区及样本来源（手术切除、活检或混合）之间均未观察到显著的亚组差异。敏感性分析和发表偏倚检测均证实了主要结果的稳健性。此外，原文讨论部分指出，由于汇总数据基于基线配对样本，无法直接评估抗肿瘤治疗对CLDN18.2稳定性的影响。然而，部分纳入的研究进行了治疗前后的配对分析，有的提示治疗后表达得以保留，有的则描述了治疗后或异时性病灶中出现PT+→ML-转化，这提示治疗暴露可能改变部分患者的CLDN18.2表达状态，强调了前瞻性纵向采样的必要性。

在临床意义的探讨中，该研究结合关键性III期试验的数据进行了推演。在相关试验的筛选人群中，绝大多数（86.6%）阳性病例是基于原发灶组织确定的。基于该Meta分析得出的PT+→ML-转化率估算，在因原发灶阳性而入组的患者中，可能有约三分之一（约360/1100例）患者实际存在转移灶阴性的情况。此外，虽然PT-→ML+的比例较低，但这一群体也可能由于单部位检测而被遗漏。这强调了CLDN18.2表达更多是一种依赖于空间位置的肿瘤特征，而非固定不变的分子属性。将其与HER2（作为致癌驱动基因随疾病部位演变）和PD-L1（反映免疫肿瘤相互作用和适应性免疫逃逸）相比，CLDN18.2的异质性主要呈现方向性和空间性。原文也指出了该研究存在的局限性，包括符合条件的文献数量较少、以回顾性设计为主、IHC方案和截断值存在异质性，以及治疗暴露和采样间隔的报道有限等。

总结

该研究通过系统综述和Meta分析，明确了CLDN18.2在胃癌及胃食管腺癌原发灶与转移灶之间存在中度但具有临床意义的空间异质性。其核心信息在于，约21%的患者在配对病灶中存在表达不一致，且这种不一致具有显著的方向性，主要表现为原发灶阳性向转移灶阴性转化（35.0%），而反向转化率（14.2%）相对较低。这一发现对于理解靶向CLDN18.2治疗中病灶间反应差异具有重要提示意义。由于目前关键临床试验的患者筛选高度依赖于单一部位的原发灶检测，该结果提示单部位检测可能无法完全捕获整个疾病谱中的生物标志物分布情况，这可能是导致部分患者出现异质性治疗反应的潜在因素。

然而，该研究纳入的文献以回顾性设计为主，且IHC检测方案和截断值存在异质性，对于治疗暴露和采样时间间隔的报道也较为有限。因此，转移灶或纵向CLDN18.2评估的临床实用性仍有待前瞻性、标准化的研究进一步验证。未来需要设计严谨的前瞻性研究，结合标准化的检测方法和预设的采样时间点，以深入阐明CLDN18.2表达的动态变化及其对靶向治疗策略优化的影响。

参考文献：
[1] Dahlgaard NB, et al. Claudin 18.2 expression-concordance between primary and metastatic lesions in gastric and gastroesophageal adenocarcinomas: a systematic review and meta-analysis. ESMO Gastrointest Oncol. 2026 Jul 31;13(Pt B):100369. 

审批编号：CN-198706 有效期至：2027-11-02 

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