多瘤种实体瘤中的HER2检测：三种评分算法下免疫组化评分的一致性比较

一项纳入488份实体瘤样本的观察性研究提示跨瘤种HER2检测仍需关注评分标准化与判读差异。

人表皮生长因子受体2（HER2）在多种实体瘤中存在不同程度的表达，准确评估其表达状态是HER2靶向治疗相关临床决策的重要依据。免疫组织化学（IHC）是评估HER2蛋白表达的常用方法，目前美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理医师学会（CAP）已针对乳腺癌及胃癌建立相应的HER2检测与评分标准^[1,2]。然而，不同瘤种的HER2表达强度、染色模式及异质性存在差异，乳腺癌与胃癌评分算法在膜染色判读及阳性细胞比例要求方面也有所不同，对于其他实体瘤，尚缺乏广泛验证的统一评分标准。

随着HER2检测在更多实体瘤中的应用，如何提高不同评分算法及病理医师之间的判读一致性成为值得关注的问题。2026年发表于Virchows Archiv的一项观察性研究^[3]，通过对488份多瘤种实体瘤样本进行HER2 IHC评分，比较胃癌、乳腺癌及子宫内膜癌三种评分算法的一致性，并评估病理医师间的判读差异，为跨瘤种HER2检测标准化提供了研究依据。

本研究纳入DESTINY-PanTumor02研究第一部分及商业化泛肿瘤样本集中的HER2 IHC染色组织样本，由3名具有HER2检测经验的独立病理医师通过全切片数字扫描图像进行评分。研究采用ASCO/CAP胃癌与乳腺癌HER2评分算法，以及基于临床试验的子宫内膜癌HER2评分算法，其中胃癌和乳腺癌算法应用于全部瘤种，子宫内膜癌算法仅用于子宫内膜癌样本。为减少判读偏倚，同一样本采用不同算法评分之间设置2周间隔，病理医师对既往评分结果保持盲态。研究主要评估不同评分算法在各瘤种及病理医师中的一致性，次要评估不同算法下病理医师间的一致性，采用阳性符合率（PPA）、阴性符合率（NPA）及Cohen's κ系数进行分析，并以胃癌评分算法作为任意指定的参考标准。

研究共纳入488份实体瘤样本，涵盖胆道肿瘤（n=59）、膀胱癌（n=93）、宫颈癌（n=57）、子宫内膜癌（n=62）、非小细胞肺癌（NSCLC，n=50）、卵巢癌（n=77）、胰腺癌（n=42）、唾液腺肿瘤（n=18）及其他肿瘤（n=30），其中121份（25%）为活检标本，367份（75%）为切除标本。

在病理医师间一致性分析中，三种评分算法均呈现相似趋势：IHC 3+和IHC 0样本的PPA较高，而IHC 2+和IHC 1+样本的PPA相对较低。采用胃癌或乳腺癌算法时，多数病理医师两两比较的Cohen's κ系数大于0.4，提示至少达到中等程度的一致性，但NSCLC及唾液腺肿瘤的评分一致性相对较低。采用子宫内膜癌算法时，3组病理医师两两比较的κ系数分别为0.43（95% CI 0.28～0.58）、0.17（95% CI 0.04～0.29）和0.33（95% CI 0.18～0.48），对应中等、轻微及一般程度的一致性。整体来看，IHC 2+和IHC 1+样本的判读差异在不同算法中均较为明显。

对活检与切除标本的分析显示，两类标本的病理医师间一致性总体呈现相似趋势，IHC 3+和IHC 0样本的PPA仍高于IHC 2+和IHC 1+样本。在121份活检标本中，胃癌算法的病理医师间κ系数为0.32～0.52，乳腺癌算法为0.42～0.50；在367份切除标本中，两种算法的κ系数分别为0.53～0.65和0.53～0.66。尽管部分比较存在差异，但由于活检标本数量相对较少，且标本类型依据组织学评估确定，不同标本类型对HER2评分一致性的影响仍需进一步研究。

研究进一步选取10例病理医师间评分差异较大的代表性病例进行回顾性分析，其中3例出现IHC 3+与IHC 0的判读差异。在7例被至少1名病理医师评定为IHC 0的样本中，经回顾性共识评估，有4例被明确判定为IHC 1+或更高表达水平，另有部分病例因组织质量问题难以确定评分。分析发现，组织固定不良、坏死或破碎、HER2染色强度不均及表达异质性、细胞质染色干扰等均可能影响判读结果。此外，不完整膜染色及组织边缘效应也可能导致不同病理医师对HER2表达水平产生不同判断。

本研究表明，乳腺癌与胃癌HER2评分算法在识别IHC 3+和IHC 0样本时具有较高一致性，但IHC 2+和IHC 1+仍是判读差异较为集中的表达水平。其原因可能与不同算法的染色判定标准有关：胃癌算法允许基底外侧膜或侧膜染色，并根据活检与切除标本采用不同的阳性细胞数量要求，而乳腺癌算法强调完整环周膜染色^[1,2]。在HER2表达较弱、染色分布不均或存在非典型膜染色的实体瘤中，这些标准差异可能进一步增加评分难度。

研究还指出，标本质量、肿瘤组织学特征、显微镜放大倍数及病理医师判读经验均可能影响HER2 IHC评分的一致性。对于IHC 2+和IHC 1+等较难区分的表达水平，规范染色模式识别、优化评分培训及合理应用辅助判读技术具有重要意义。人工智能辅助HER2评分在部分瘤种中已显示改善判读一致性的潜力，但其跨瘤种应用仍有待研究。需要注意的是，本研究仅纳入3名独立病理医师，部分瘤种样本量较小，且所用染色方法尚未在全部涉及的瘤种中得到验证。此外，研究以胃癌算法作为任意指定的参考标准，相关一致性指标并不等同于诊断准确性，仍需结合更多瘤种及不同检测条件进一步验证。

该观察性研究基于488份多瘤种实体瘤样本，系统比较了三种HER2 IHC评分算法及病理医师之间的一致性。结果显示，胃癌与乳腺癌评分算法对IHC 3+和IHC 0样本的判读一致性较高，而IHC 2+和IHC 1+样本更易出现评分分歧；子宫内膜癌临床试验评分算法与胃癌算法之间也存在一定差异。病例复核进一步提示，染色模式、表达异质性及标本质量等因素可能影响HER2评分的可重复性。

随着HER2检测在多种实体瘤中的应用不断拓展，准确识别不同表达水平、提高病理医师间的评分一致性，是完善跨瘤种HER2检测的重要方向。未来仍需通过进一步的方法学验证、评分标准优化及规范化培训，提高HER2检测结果的一致性，为临床病理评估提供更加可靠的依据。