与“时间就是大脑”的概念类似，长期的神经肌肉接头（NMJ）损伤可能导致的慢性萎缩和脂肪浸润，难以修复。诊断后，及时启动有效的治疗对于保护NMJ结构和功能至关重要1。对于抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性全身型重症肌无力（gMG），何种治疗方案可以更好的保护NMJ？

补体激活是抗AChR抗体阳性gMG的关键致病机制


在AChR抗体阳性gMG患者中，IgG1和IgG3亚型的自身抗体可触发补体激活是抗AChR抗体阳性gMG关键致病机制，且破坏性强与NMJ损伤具有直接的因果关系，而非仅仅是辅助参与致病的因素之一2，多项临床前及临床研究均支持补体激活在抗AChR抗体阳性gMG 致病中的关键作用：

1）补体激活可直接导致NMJ结构损伤
生理状态下，NMJ的肌膜呈褶皱状，AChR聚集性存在于褶皱顶部，电压门控Na+离子通道（VGSC）则在底部富集，这种结构特征使肌膜的面积大大增加，从而有效实现神经肌肉信号的传递。

抗AChR抗体通过诱导经典补体途径，引起末端补体激活导致肌膜表面形成膜攻击复合物（MAC），MAC可引起肌膜穿孔裂解，导致肌膜受损，皱褶结构破坏、取而代之的是扁平简化的结构（图1）3,4

图1 电子显微镜下观察到的健康人的NMJ（左）；MG患者的NMJ（右）

2）补体激活可引起AChR和VGSC数量的减少
此外，维持神经肌肉接头处的AChR有效密度对于有效的神经肌肉传递至关重要。补体介导的NMJ结构破坏，可减少膜表面积，使受体无处附着，AChR 和VGSC的数量减少5，神经信号无法有效传递（图2）。

图2正常的NMJ和补体介导的NMJ结构破坏

动物研究显示靶向补体C5可保护NMJ结构和功能


补体激活是抗AChR抗体阳性gMG致病的关键机制，因此，抑制补体激活是AChR抗体阳性gMG患者的关键治疗手段，动物研究显示，抑制补体可使NMJ免受自身抗体的破坏，保护NMJ的结构和功能（图3）。

图3抗C5mAb给药可阻止NMJ结构破坏6

数据来自一项动物实验，通过向雌性 Lewis 大鼠腹腔注射抗AChR 抗体 McAb-3 诱导实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）动物模型，随后实验组给予抗 C5 mAb 治疗，对照组不给予治疗或给予同种型对照 mAb（不阻断C5b-9 和C5a 的致病作用），评估各组实验动物的虚弱程度、通过免疫荧光经染色观察 AChR 处的 C9 沉积情况，并通过电镜分析肌肉终板超微结构改变情况。

抑制补体激活与减少自身抗体的治疗策略


传统的免疫抑制疗法、靶向B细胞的制剂、新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂作用于抗体产生或清除环节，无法完全阻断抗体的产生，残余的自身抗体仍可能导致NMJ的破坏2（图4）：
  • 传统的免疫抑制剂治疗：无法完全抑制免疫反应，自身抗体仍可能产生7
  • B细胞清除剂：作用于外周短寿浆细胞，无法影响治疗前已存在的AChR特异性长寿命浆细胞8,9，治疗24周IgG减少约30%10*
  • FcRn拮抗剂：对AChR抗体的清除率约为40~70%11*
*非头对头研究数据不可直接比较。

图4不同gMG治疗药物的作用靶点5

小结


补体激活是抗AChR抗体阳性gMG致病的关键机制，对NMJ具有较强的破坏性，补体C5抑制剂通过阻止末端补体激活发挥作用，保护神经肌肉接头的结构和功能6,12,13。末端补体抑制剂能够选择性阻断破坏性的MAC而非发挥广泛抑制免疫作用，近端补体成分及其介导的感染防御和免疫复合物调理清除作用则得以保留2。

参考文献：

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