一项综合综述：系统梳理绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的卵巢功能抑制策略

OFS是高危绝经前HR+早期乳腺癌辅助治疗的基石，方案、疗程与监测的选择应基于风险分层个体化制定。

激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占全球新发乳腺癌的70%~80%。绝经前患者因卵巢持续分泌雌激素，肿瘤生物学行为更具侵袭性，复发风险更高，远期复发可延续至确诊5年以后，这种不良预后在HR+亚型中尤为突出，可能与内分泌控制不足及他莫昔芬耐药有关^[1,2]。他莫昔芬单药长期是绝经前HR+早期乳腺癌的标准辅助治疗，但SOFT、TEXT等里程碑试验的长期随访证实，卵巢功能抑制（OFS）联合芳香化酶抑制剂（AI）或他莫昔芬可进一步改善高危患者的无病生存（DFS）^[3]。然而，OFS的最佳疗程与搭档选择、特殊人群的获益评估、卵巢逃逸的监测管理以及长期毒性的平衡，在临床实践中仍缺乏系统梳理。韩国三星医疗中心团队于2026年发表在《Journal of Breast Cancer》上的一篇综合综述^[4]，整合了OFS的生物学机制、里程碑试验与最新荟萃分析证据，并围绕疗程、搭档、特殊人群、卵巢逃逸与化疗降阶梯等关键临床问题展开论述，为绝经前HR+早期乳腺癌的个体化内分泌治疗提供了实践框架。

OFS的生物学与内分泌基础

OFS的根本目标，是系统性降低循环雌二醇（E2）水平，使激素敏感的微转移病灶失去主要的生长刺激。绝经前女性的卵巢是雌激素的主要来源，其合成受下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴调控：下丘脑脉冲式分泌促性腺激素释放激素（GnRH），刺激垂体释放卵泡刺激素（FSH）与黄体生成素（LH），驱动卵泡成熟与E2分泌；持续存在的E2通过配体依赖性雌激素受体（ER）α激活，维持肿瘤细胞的增殖与存活。GnRH激动剂（GnRHa）正是借助这一生理通路发挥作用——持续给药先短暂激发FSH与LH释放（即flare效应），随后垂体GnRH受体脱敏下调，卵巢类固醇合成停止，血清E2降至绝经后水平（<20~30 pg/mL）。在这一机制被正式检验之前，观察性数据已提示卵巢抑制与疗效相关：NSABP B-30试验中，化疗诱导闭经（CIA）达到6个月以上的绝经前患者，其DFS与总生存（OS）均显著优于卵巢功能保留者（HR分别为0.70与0.76），为系统评估药物OFS奠定了转化基础。

里程碑随机试验

SOFT与TEXT是现代OFS实践的基础：前者将绝经前患者随机分入他莫昔芬单药、他莫昔芬+OFS或依西美坦+OFS三组，后者比较他莫昔芬+OFS与依西美坦+OFS。两项研究合并的12年分析显示，依西美坦+OFS的DFS为80.5%，优于他莫昔芬+OFS的75.9%（HR 0.79，p<0.001），2025年公布的15年随访数据进一步显示，两组生存曲线仍保持分离^[5]。ASTRRA聚焦化疗后仍处绝经前或卵巢功能恢复的患者，比较他莫昔芬单药与他莫昔芬联合2年OFS：10年更新结果显示联合组DFS显著获益（83.7%对75.9%，HR 0.68，p<0.001），证实较短的抑制时长同样能带来持久保护，获益在40~45岁人群尤为明显^[6]。HOBOE试验显示来曲唑+OFS的10年DFS优于他莫昔芬+OFS（83.8%对75.8%，HR 0.69），联合唑来膦酸后进一步升至86.1%^[7]。2026年早期乳腺癌试验者协作组（EBCTCG）患者层面荟萃分析纳入23项随机试验、15075例绝经前患者，中位随访11年，结果显示OFS显著降低乳腺癌复发相对风险（RR 0.82，p<0.00001）与乳腺癌死亡率（RR 0.86，p=0.0009），其中经确认仍处绝经前状态且未联合他莫昔芬者获益最大（复发RR 0.61，p<0.0001），联合他莫昔芬者获益次之（RR 0.79，p=0.0008），该获益在45岁以下人群中更为明显（<45 岁 RR 0.73 对 45~54 岁 RR 0.95，年龄交互作用p=0.072），而化疗后未再确认绝经前状态的试验中获益有限（RR 0.91，p=0.042），乳腺癌死亡率未见改善（RR 0.96，p=0.38）；OFS未增加非乳腺癌死亡率（RR 1.10，p=0.45），获益可持续至随访10~14年^[8]。从临床角度看，确认与未确认绝经状态者之间的获益差异提示，化疗后主动评估卵巢功能有助于识别最可能获益的人群，尤其是45岁以下者。

OFS的最佳疗程

疗程的确定，本质上是在肿瘤学获益与长期毒性之间寻找平衡点。美国临床肿瘤学会（ASCO）（2016）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）（2024）与美国国立综合癌症网络（NCCN）（2026）三大国际指南在高危疾病的推荐上趋于一致：OFS联合他莫昔芬或AI，标准疗程为5年；NCCN额外认可化疗后患者可采用最低2年的选项，ESMO则强烈推荐同步双膦酸盐治疗^[9-11]。5年标准的依据来自SOFT与TEXT的方案设计及长期随访——这一时长覆盖了HR+乳腺癌的复发高峰窗口（确诊后1~5年），且获益在治疗停止后依然持续^[3,5]。短疗程（2年）的证据同样来自ASTRRA：该研究纳入1483例化疗后仍处绝经前状态或恢复月经的HR+早期乳腺癌患者，随机接受他莫昔芬单药或他莫昔芬联合2年OFS；这一方案在复发风险高的前2~3年内实施抑制、同时降低累积毒性，为优先考虑生活质量或生育保留、以及不能耐受长期抑制的患者提供了个体化选项^[6]。近期一项ASTRRA亚分析依据CIA持续时间对其中1282例患者分层，发现化疗后6个月内卵巢功能早期恢复者加用2年OFS的10年DFS获益明显（83.3%对71.2%，HR 0.57），而恢复延迟（6~24个月）者未见额外获益（HR 1.02），交互作用具有统计学意义（p=0.015）^[12]。这一结果提示，延长闭经可能反映化疗本身已提供相当的内分泌抑制，药物OFS的边际获益随之减弱；但该分析属探索性、检验效能有限，CIA恢复模式要成为正式的治疗选择依据，仍需在前瞻性队列中结合基因组风险工具加以验证。至于5年以上的延长治疗，目前尚无直接随机证据，三大指南均不支持常规延长；对具有极高危特征（如≥4枚阳性淋巴结、组织学3级、新辅助治疗后残留病灶）的精选患者，可参照HR+疾病的远期复发风险进行个体化延长。

内分泌搭档的选择：AI与他莫昔芬

OFS需要一个内分泌搭档，AI与他莫昔芬之间的取舍是其中的核心问题。TEXT试验与后续荟萃分析一致显示，AI+OFS的DFS优于他莫昔芬+OFS：2022年EBCTCG患者层面荟萃分析纳入4项随机试验共7030例患者，AI+OFS使乳腺癌复发相对风险降低21%（RR 0.79，p=0.0005），5年复发风险降低为3.2%（6.9%对10.1%）；但中位随访8年时，乳腺癌死亡率（RR 1.01）与全因死亡率均未见显著差异^[13]。由于比例风险降低在各预后亚组间基本一致（淋巴结阴性与N1~3疾病的RR均为0.71），AI强化的绝对获益随基线风险升高而放大，在高危亚组可达约5%~15%。毒性层面，AI+OFS的骨折风险较他莫昔芬+OFS增加27%（RR 1.27，p=0.017），SOFT/TEXT中依西美坦+OFS组的早期停药更常见（35岁以下者尤甚），真实世界中的依从性也可能低于临床试验环境。因此，他莫昔芬仍是合并骨质疏松、不能耐受AI或复发风险较低者的合理选择；治疗决策需综合预期的绝对风险降幅与患者对深度雌激素剥夺的长期耐受能力，兼顾基线骨健康、性功能、情绪与个人意愿。

特殊临床亚组

年龄<35岁的患者是复发风险高的人群，也是自OFS强化中绝对获益突出的群体：SOFT中，该亚组8年DFS由他莫昔芬单药的64.3%提高至依西美坦+OFS的77.4%；但治疗负担同样沉重，约20%的患者早期停药，血管舒缩症状与性功能障碍突出。浸润性小叶癌（ILC）以E-cadherin缺失为特征，激素依赖性强、对化疗相对不敏感而对内分泌治疗高度敏感，复发模式呈低早发、高晚发的时间依赖性；回顾性数据显示AI优于他莫昔芬（部分队列DFS风险比0.34~0.50），AI联合OFS是这一亚群的优选策略。在激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阳性（HR+/HER2+）患者中，ER与HER2通路的串扰为双重阻断提供了生物学依据；HERA试验探索性分析显示，在曲妥珠单抗治疗基础上加用OFS显著改善结局（10年DFS 70.9%对59.6%，HR 0.68，p=0.002；10年OS 84.7%对74.0%，HR 0.62，p=0.003），获益在组织学3级肿瘤患者中尤为突出。BRCA突变携带者中，国际队列研究显示OFS联合内分泌治疗可改善DFS（HR 0.79）与OS（HR 0.66）；对BRCA1携带者，降低风险的输卵管卵巢切除术在预防卵巢癌的同时也提供了不可逆的OFS。

卵巢逃逸现象

卵巢逃逸（OE）指GnRHa治疗期间未能维持绝经后E2水平，可能削弱治疗疗效；危险因素包括年轻、体质指数（BMI）较高以及既往未接受化疗。E2的常规监测在临床上尚存争议，但推荐用于高危患者或出现雌激素活性征象者——标准化学发光免疫检测在绝经后水平区间敏感性不足且易受干扰（如阿贝西利可致假性升高），液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）是当前的金标准。SOFT雌激素亚研究采用LC-MS/MS检测发现，GnRHa治疗虽使E2中位降幅达95%以上，仍有约34%的患者在首年至少一次超过绝经后阈值（>2.72 pg/mL）^[14]；意大利一项前瞻性分析则证实，约10%接受GnRHa治疗的绝经前患者未能达到充分抑制，且联合AI（对比他莫昔芬）是抑制不充分的唯一显著相关因素（HR 12.83，p=0.001），这进一步凸显了在AI+OFS人群中监测E2的必要性。一旦确认卵巢逃逸，处理策略包括更换GnRHa制剂、增加给药频率（由每3个月一次改为每月一次）或行手术去势。

图1 GnRHa治疗期间卵巢逃逸的监测与管理流程（E2目标水平：AI+OFS<2.72 pg/mL，他莫昔芬+OFS<21 pg/mL；LC-MS/MS为检测金标准）

长期不良事件及其管理

OFS尤其是联合AI时显著加速骨转换，在各类辅助治疗中骨质疏松与骨折风险最高：基线骨密度评估以及钙剂、维生素D与双膦酸盐的积极管理必不可少，HOBOE试验中唑来膦酸不仅保护骨骼，还可能改善DFS。深度雌激素剥夺还带来严重的血管舒缩症状与性功能障碍（阴道萎缩、性欲减退），直接影响生活质量与长期依从性，需要非激素类干预与多学科支持。此外，来自手术绝经人群的证据提示，45~50岁前的卵巢功能不全可能与远期认知损伤及痴呆风险增加相关；尽管药物OFS在这方面的直接数据有限，将认知与情绪的监测纳入长期生存管理仍是审慎之举。

图2 卵巢功能抑制相关的全身多器官不良影响（脑、骨骼与关节、心血管、生殖系统及体温调节）

OFS与化疗降阶梯

在临床高危但基因组低危（如Oncotype DX评分较低）的绝经前患者中，能否以强化的内分泌治疗替代化疗正受到关注。MINDACT、TAILORx与RxPONDER等探索性分析提示，部分年轻患者中化疗的部分获益可能由化疗诱导的卵巢抑制所介导，由此形成一个核心假设：OFS联合AI能否成为这一人群的化疗替代方案。该策略目前主要构成化疗降阶梯的研究方向。

真实世界实践

真实世界的OFS实践存在显著异质性。2025年一项纳入205名肿瘤科医生的ASCO会员调查显示，27%的受访者在OFS期间从不检测E2，59%承认难以解读激素检测结果，仅16%使用超灵敏检测方法。2026年全球乳腺癌会议上发布的一项跨国调查则显示，不同地区在GnRHa制剂与给药间隔的选择上差异明显——戈舍瑞林是韩国（50%）与全球受访者（54%）的首选制剂，亮丙瑞林在日本占主导（73%）；激素监测实践的差距最大，韩国有59%的临床医生每3~6个月定期检测E2、FSH与LH，而约50%的日本受访者和60%的中国台湾受访者从不进行此类检测。真实世界研究提示，每3个月一次戈舍瑞林给药在E2抑制与临床结局上可能不劣于每月给药，因血管舒缩症状、性功能障碍或心理社会负担而过早停药的现象仍不少见。鉴于EBCTCG 2026年的分析表明OFS获益的前提是抑制充分，在检测标准化、监测间隔与抑制不全的管理流程上形成统一指导，已成为当前的迫切需求。

总结与展望

OFS已成为高危绝经前HR+早期乳腺癌精准辅助内分泌治疗的重要组成部分。SOFT、TEXT、ASTRRA与HOBOE研究及2026年EBCTCG患者水平荟萃分析共同支持高危患者采用OFS联合AI或他莫昔芬降低复发风险；但治疗同时伴随骨丢失、血管舒缩症状和性功能障碍等负担。也正因如此，临床决策正从统一方案转向基于复发风险、治疗获益与耐受性的个体化选择。对于年轻、组织学分级高或淋巴结阳性者，通常可从5年AI联合OFS获得更大的绝对获益。与此同时，及时识别并处理卵巢功能逃逸，以及针对骨健康、性功能与认知的支持治疗，也是保障长期疗效与治疗依从性不可忽视的环节。展望未来，随着基因组生物标志物、CDK4/6抑制剂进入辅助治疗，OFSET与INTERSTELLAR等化疗降阶梯试验不断推进，OFS的适用人群、联合方案、治疗时长与监测策略将更多取决于患者个体的风险特征，实现更精准、更动态的治疗管理。在进一步降低复发风险的同时兼顾长期生活质量，也将推动绝经前HR+早期乳腺癌的治疗由延长生存向高质量长期生存迈进。

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